氧化苦参碱对蛛网膜下腔出血大鼠脑血管痉挛的作用及机制研究

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-6880.2016.05.007

目的

探讨氧化苦参碱（OMT）对蛛网膜下腔出血（SAH）大鼠脑血管痉挛的作用及机制的研究。

方法

将200只雄性大鼠分成假手术组、SAH组、小剂量组和大剂量组，每组50只。采用枕大池二次注血法制作SAH大鼠模型，假手术组大鼠两次均注入等量生理盐水，其余三组在模型建立后分别给予1 ml的0.9%氯化钠注射液，60和120 mg/kg的OMT腹腔注射。在术后1、3、5、7和10 d每组分别处死10只大鼠，测量四组大鼠基底动脉血管直径，检测基底动脉内皮细胞核因子κB（NF-κB）、胞外信号调节激酶（ERK）1/2、p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）的蛋白相对表达量，以及基底动脉内皮细胞白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的mRNA相对表达水平。

结果

术后3、5、7和10 d，四组大鼠基底动脉血管直径（F = 11.897、28.957、14.785、8.381，P均< 0.05），基底动脉内皮细胞NF-κB（F = 17.289、65.602、43.881、26.998，P均< 0.05）、ERK1/2（F = 204.331、145.948、107.442、30.332，P均< 0.05）、p38MAPK（F = 84.908、116.677、83.735、28.338，P均< 0.05）和JNK（F = 26.809、83.419、56.465、27.756，P均< 0.05）蛋白表达，以及基底动脉内皮细胞IL-1β（F = 66.625、262.620、283.499、218.081，P均< 0.05）、IL-6（F = 38.580、170.657、136.253、58.068，P均< 0.05）和TNF-α（F = 31.290、361.661、101.109、23.940，P均< 0.05）mRNA水平的比较，差异均有统计学意义（P均< 0.05）。其中术后3、5、7和10 d时间点上，假手术组和大剂量组大鼠基底动脉血管直径均较SAH组显著增大（P均< 0.05），而这两组的基底动脉内皮细胞NF-κB、ERK1/2、p38MAPK和JNK的蛋白表达，以及IL-1β、IL-6和TNF-α的mRNA表达均显著少于SAH组（P均< 0.05）。但小剂量组的以上指标和SAH组比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。

结论

OMT可改善SAH大鼠脑血管痉挛，其机制可能与OMT抑制脑血管内皮细胞NF-κB、ERK1/2、p38MAPK和JNK等信号通路，降低大鼠基底动脉血管炎症反应有关。

关键词: 蛛网膜下腔出血, 血管痉挛，颅内, 大鼠, 氧化苦参碱, 炎症反应

Objective

To investigate the effect of oxymatrine (OMT) on cerebral vasospasm in rats with subarachnoid hemorrhage (SAH) and its related mechanism.

Methods

Two hundred rats were randomly divided into the sham group, SAH group, low and high dose treatment groups with 50 rats in each group. The SAH rat model was established by two injections of the autogenous blood into the cisterna magna, and rats in the sham group were only injected with the same volume saline twice. After surgery, the other three groups were given an intraperitoneal injection of 1 ml 0.9% sodium chloride, 60 or 120 mg/kg OMT, respectively. Ten rats from each group were sacrificed at 1, 3, 5, 7 and 10 d. The diameter of basilar artery was measured and the expression levels of nuclear factor-kappa B (NF-κB), extracellular signal-regulated kinase (ERK) 1/2, p38 mitogen activated protein kinase (MAPK), c-Jun N-terminal kinase (JNK), interleukin-1beta (IL-1β), IL-6 and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) mRNA in endothelial cells were detected.

Results

At day 3, 5, 7 and 10 after surgery, the significant differences were found in the diameter of basilar artery (F = 11.897, 28.957, 14.785, 8.381; all P < 0.05), as well as the protein expression levels of NF-κB (F = 17.289, 65.602, 43.881, 26.998; all P < 0.05), ERK1/2 (F = 204.331, 145.948, 107.442, 30.332; all P < 0.05), p38 MAPK (F = 84.908, 116.677, 83.735, 28.338; all P < 0.05), JNK (F = 26.809, 83.419, 56.465, 27.756; all P < 0.05), and the mRNA expression levels of IL-1β(F = 66.625, 262.620, 283.499, 218.081; all P < 0.05), IL-6 (F = 38.580, 170.657, 136.253, 58.068; all P < 0.05) and TNF-α (F = 31.290, 361.661, 101.109, 23.940; all P < 0.05) among all four groups. Compared with the SAH group, at 3, 5, 7 and 10 d, the diameter of basilar artery in the sham and high dose treatment groups were dilated obviously (all P < 0.05), as well as protein expression levels of NF-κB, ERK1/2, p38 MAPK, JNK and mRNA expression levels of IL-1β, IL-6 and TNF-α were significantly decreased (all P < 0.05). However, these effects in the low dose treatment group were not obvious (all P > 0.05).

Conclusions

OMT could inhibit cerebral vasospasm of rats with SAH. It may reduce vascular inflammatory reaction of basilar artery via OMT-depressed NF-κB, ERK1/2, p38MAPK and JNK signaling pathways in cerebrovascular endothelial cells.

Key words: Subarachnoid hemorrhage, Vasospasm, Intracranial, Rats, Oxymatrine, Inflammatory response

表1 四组大鼠基底动脉直径变化的比较（μm，±s）

组别	只数	术后不同时间点基底动脉直径
组别	只数	1d	3d	5d	7d	10 d
假手术组	10	225 ± 13	224 ± 12^a	225 ± 10^a	224 ± 13^a	223 ± 13^a
SAH组	10	218 ± 12	186 ± 8	169 ± 7	180 ± 8	189 ± 8
小剂量组	10	220 ± 12	191 ± 11	172 ± 12	185 ± 12	192 ± 14
大剂量组	10	223 ± 11	207 ± 13^a	188 ± 13^a	201 ± 12^a	210 ± 12^a
F值	?	0.393	11.897	28.957	14.785	8.381
P值	?	0.760	<0.001	<0.001	<0.001	0.001

表1 四组大鼠基底动脉直径变化的比较（μm，±s）

组别	只数	术后不同时间点基底动脉直径
组别	只数	1d	3d	5d	7d	10 d
假手术组	10	225 ± 13	224 ± 12^a	225 ± 10^a	224 ± 13^a	223 ± 13^a
SAH组	10	218 ± 12	186 ± 8	169 ± 7	180 ± 8	189 ± 8
小剂量组	10	220 ± 12	191 ± 11	172 ± 12	185 ± 12	192 ± 14
大剂量组	10	223 ± 11	207 ± 13^a	188 ± 13^a	201 ± 12^a	210 ± 12^a
F值	?	0.393	11.897	28.957	14.785	8.381
P值	?	0.760	<0.001	<0.001	<0.001	0.001

表2 四组大鼠基底动脉内皮细胞NF-κB蛋白相对表达量的比较（±s）

组别	只数	术后不同时间点NF-κB蛋白相对表达量
组别	只数	1d	3d	5d	7d	10 d
假手术组	10	1.00 ± 0.07	1.09 ± 0.15^a	1.03 ± 0.05^a	1.09 ± 0.17^a	1.06 ± 0.14^a
SAH组	10	1.11 ± 0.16	2.03 ± 0.26	3.41 ± 0.33	2.76 ± 0.25	2.22 ± 0.30
小剂量组	10	1.09 ± 0.12	1.93 ± 0.26	3.27 ± 0.37	2.54 ± 0.35	2.12 ± 0.28
大剂量组	10	1.07 ± 0.14	1.54 ± 0.23^a	2.30 ± 0.28^a	1.89 ± 0.22^a	1.46 ± 0.21^a
F值	?	0.758	17.289	65.602	43.881	26.998
P值	?	0.534	<0.001	<0.001	<0.001	0.001

表2 四组大鼠基底动脉内皮细胞NF-κB蛋白相对表达量的比较（±s）

组别	只数	术后不同时间点NF-κB蛋白相对表达量
组别	只数	1d	3d	5d	7d	10 d
假手术组	10	1.00 ± 0.07	1.09 ± 0.15^a	1.03 ± 0.05^a	1.09 ± 0.17^a	1.06 ± 0.14^a
SAH组	10	1.11 ± 0.16	2.03 ± 0.26	3.41 ± 0.33	2.76 ± 0.25	2.22 ± 0.30
小剂量组	10	1.09 ± 0.12	1.93 ± 0.26	3.27 ± 0.37	2.54 ± 0.35	2.12 ± 0.28
大剂量组	10	1.07 ± 0.14	1.54 ± 0.23^a	2.30 ± 0.28^a	1.89 ± 0.22^a	1.46 ± 0.21^a
F值	?	0.758	17.289	65.602	43.881	26.998
P值	?	0.534	<0.001	<0.001	<0.001	0.001

表3 四组大鼠基底动脉内皮细胞ERK1/2蛋白相对表达量的比较（±s）

组别	只数	术后不同时间点ERK1/2蛋白相对表达量
组别	只数	1d	3d	5d	7d	10 d
假手术组	10	1.00 ± 0.08	1.07 ± 0.08^a	1.05 ± 0.06^a	0.99 ± 0.07^a	1.00 ± 0.06^a
SAH组	10	1.23 ± 0.27	2.60 ± 0.14	5.31 ± 0.48	3.10 ± 0.21	2.07 ± 2.26
小剂量组	10	1.20 ± 0.21	2.49 ± 0.16	5.00 ± 0.40	2.90 ± 0.30	2.00 ± 0.22
大剂量组	10	1.17 ± 0.11	1.84 ± 0.14^a	3.60 ± 0.35^a	2.08 ± 0.17^a	1.57 ± 0.20^a
F值	?	1.553	204.331	145.948	107.442	30.332
P值	?	0.240	<0.001	<0.001	<0.001	0.001

表3 四组大鼠基底动脉内皮细胞ERK1/2蛋白相对表达量的比较（±s）

组别	只数	术后不同时间点ERK1/2蛋白相对表达量
组别	只数	1d	3d	5d	7d	10 d
假手术组	10	1.00 ± 0.08	1.07 ± 0.08^a	1.05 ± 0.06^a	0.99 ± 0.07^a	1.00 ± 0.06^a
SAH组	10	1.23 ± 0.27	2.60 ± 0.14	5.31 ± 0.48	3.10 ± 0.21	2.07 ± 2.26
小剂量组	10	1.20 ± 0.21	2.49 ± 0.16	5.00 ± 0.40	2.90 ± 0.30	2.00 ± 0.22
大剂量组	10	1.17 ± 0.11	1.84 ± 0.14^a	3.60 ± 0.35^a	2.08 ± 0.17^a	1.57 ± 0.20^a
F值	?	1.553	204.331	145.948	107.442	30.332
P值	?	0.240	<0.001	<0.001	<0.001	0.001

表4 四组大鼠基底动脉内皮细胞p38MAPK蛋白相对表达量的比较（±s）

组别	只数	术后不同时间点p38MAPK蛋白相对表达量
组别	只数	1d	3d	5d	7d	10 d
假手术组	10	1.00 ± 0.05	1.08 ± 0.10^a	1.10 ± 0.08^a	1.04 ± 0.07^a	1.03 ± 0.09^a
SAH组	10	1.11 ± 0.10	2.32 ± 0.16	4.36 ± 0.40	2.93 ± 0.20	2.15 ± 0.28
小剂量组	10	1.09 ± 0.10	2.21 ± 0.11	4.13 ± 0.35	2.72 ± 0.31	2.06 ± 0.25
大剂量组	10	1.06 ± 0.07	1.69 ± 0.16^a	2.95 ± 0.30^a	1.98 ± 0.18^a	1.51 ± 0.20^a
F值	?	1.601	84.908	116.677	83.735	28.338
P值	?	0.228	<0.001	<0.001	<0.001	0.001

表4 四组大鼠基底动脉内皮细胞p38MAPK蛋白相对表达量的比较（±s）

组别	只数	术后不同时间点p38MAPK蛋白相对表达量
组别	只数	1d	3d	5d	7d	10 d
假手术组	10	1.00 ± 0.05	1.08 ± 0.10^a	1.10 ± 0.08^a	1.04 ± 0.07^a	1.03 ± 0.09^a
SAH组	10	1.11 ± 0.10	2.32 ± 0.16	4.36 ± 0.40	2.93 ± 0.20	2.15 ± 0.28
小剂量组	10	1.09 ± 0.10	2.21 ± 0.11	4.13 ± 0.35	2.72 ± 0.31	2.06 ± 0.25
大剂量组	10	1.06 ± 0.07	1.69 ± 0.16^a	2.95 ± 0.30^a	1.98 ± 0.18^a	1.51 ± 0.20^a
F值	?	1.601	84.908	116.677	83.735	28.338
P值	?	0.228	<0.001	<0.001	<0.001	0.001

表5 四组大鼠基底动脉内皮细胞JNK蛋白相对表达量的比较（±s）

组别	只数	术后不同时间点JNK蛋白相对表达量
组别	只数	1d	3d	5d	7d	10 d
假手术组	10	1.00 ± 0.03	1.04 ± 0.06^a	1.03 ± 0.05^a	1.04 ± 0.05^a	1.03 ± 0.05^a
SAH组	10	1.06 ± 0.07	1.90 ± 0.11	3.27 ± 0.27	2.23 ± 0.18	1.79 ± 0.19
小剂量组	10	1.05 ± 0.06	1.71 ± 0.23	2.97 ± 0.34	2.11 ± 0.23	1.62 ± 0.15
大剂量组	10	1.04 ± 0.05	1.48 ± 0.11^a	2.33 ± 0.20^a	1.68 ± 0.12^a	1.36 ± 0.13^a
F值	?	1.072	26.809	83.419	56.465	27.756
P值	?	0.389	<0.001	<0.001	<0.001	0.001

表5 四组大鼠基底动脉内皮细胞JNK蛋白相对表达量的比较（±s）

组别	只数	术后不同时间点JNK蛋白相对表达量
组别	只数	1d	3d	5d	7d	10 d
假手术组	10	1.00 ± 0.03	1.04 ± 0.06^a	1.03 ± 0.05^a	1.04 ± 0.05^a	1.03 ± 0.05^a
SAH组	10	1.06 ± 0.07	1.90 ± 0.11	3.27 ± 0.27	2.23 ± 0.18	1.79 ± 0.19
小剂量组	10	1.05 ± 0.06	1.71 ± 0.23	2.97 ± 0.34	2.11 ± 0.23	1.62 ± 0.15
大剂量组	10	1.04 ± 0.05	1.48 ± 0.11^a	2.33 ± 0.20^a	1.68 ± 0.12^a	1.36 ± 0.13^a
F值	?	1.072	26.809	83.419	56.465	27.756
P值	?	0.389	<0.001	<0.001	<0.001	0.001

表6 四组大鼠基底动脉内皮细胞IL-1β的mRNA相对表达量比较（±s）

组别	只数	术后不同时间点IL-1β的mRNA相对表达量
组别	只数	1d	3d	5d	7d	10 d
假手术组	10	1.00 ± 0.01	1.03 ± 0.12^a	0.99 ± 0.04^a	1.02 ± 0.08^a	1.02 ± 0.07^a
SAH组	10	1.03 ± 0.06	2.22 ± 0.18	4.60 ± 0.14	3.33 ± 0.13	2.14 ± 0.13
小剂量组	10	1.02 ± 0.06	2.11 ± 0.13	4.57 ± 0.16	3.29 ± 0.14	2.09 ± 0.09
大剂量组	10	1.01 ± 0.02	1.90 ± 0.16^a	4.37 ± 0.21^a	3.18 ± 0.11^a	1.97 ± 0.11^a
F值	?	0.565	66.625	83.419	283.499	218.081
P值	?	0.646	<0.001	<0.001	<0.001	0.001

表6 四组大鼠基底动脉内皮细胞IL-1β的mRNA相对表达量比较（±s）

组别	只数	术后不同时间点IL-1β的mRNA相对表达量
组别	只数	1d	3d	5d	7d	10 d
假手术组	10	1.00 ± 0.01	1.03 ± 0.12^a	0.99 ± 0.04^a	1.02 ± 0.08^a	1.02 ± 0.07^a
SAH组	10	1.03 ± 0.06	2.22 ± 0.18	4.60 ± 0.14	3.33 ± 0.13	2.14 ± 0.13
小剂量组	10	1.02 ± 0.06	2.11 ± 0.13	4.57 ± 0.16	3.29 ± 0.14	2.09 ± 0.09
大剂量组	10	1.01 ± 0.02	1.90 ± 0.16^a	4.37 ± 0.21^a	3.18 ± 0.11^a	1.97 ± 0.11^a
F值	?	0.565	66.625	83.419	283.499	218.081
P值	?	0.646	<0.001	<0.001	<0.001	0.001

表7 四组大鼠基底动脉内皮细胞IL-6的mRNA相对表达量比较（±s）

组别	只数	术后不同时间点IL-6的mRNA相对表达量
组别	只数	1d	3d	5d	7d	10 d
假手术组	10	1.00 ± 0.12	1.03 ± 0.14^a	1.01 ± 0.13^a	0.92 ± 0.12^a	1.02 ± 0.15^a
SAH组	10	1.12 ± 0.13	2.07 ± 0.20	4.44 ± 0.11	2.59 ± 0.18	1.94 ± 0.10
小剂量组	10	1.04 ± 0.10	1.95 ± 0.19	4.35 ± 0.18	2.55 ± 0.15	1.87 ± 0.11
大剂量组	10	1.03 ± 0.08	1.64 ± 0.13^a	3.83 ± 0.19^a	2.29 ± 0.13^a	1.66 ± 0.12^a
F值	?	0.718	38.580	170.657	136.253	58.068
P值	?	0.556	<0.001	<0.001	<0.001	0.001

表7 四组大鼠基底动脉内皮细胞IL-6的mRNA相对表达量比较（±s）

组别	只数	术后不同时间点IL-6的mRNA相对表达量
组别	只数	1d	3d	5d	7d	10 d
假手术组	10	1.00 ± 0.12	1.03 ± 0.14^a	1.01 ± 0.13^a	0.92 ± 0.12^a	1.02 ± 0.15^a
SAH组	10	1.12 ± 0.13	2.07 ± 0.20	4.44 ± 0.11	2.59 ± 0.18	1.94 ± 0.10
小剂量组	10	1.04 ± 0.10	1.95 ± 0.19	4.35 ± 0.18	2.55 ± 0.15	1.87 ± 0.11
大剂量组	10	1.03 ± 0.08	1.64 ± 0.13^a	3.83 ± 0.19^a	2.29 ± 0.13^a	1.66 ± 0.12^a
F值	?	0.718	38.580	170.657	136.253	58.068
P值	?	0.556	<0.001	<0.001	<0.001	0.001

表8 四组大鼠基底动脉内皮细胞TNF-α的mRNA相对表达量比较（±s）

组别	只数	术后不同时间点TNF-α的mRNA相对表达量
组别	只数	1d	3d	5d	7d	10 d
假手术组	10	1.00 ± 0.03	1.04 ± 0.10^a	1.02 ± 0.05^a	1.04 ± 0.07^a	1.03 ± 0.07^a
SAH组	10	1.05 ± 0.08	1.80 ± 0.14	3.40 ± 0.15	2.30 ± 0.11	1.55 ± 0.14
小剂量组	10	1.04 ± 0.06	1.75 ± 0.10	3.35 ± 0.17	2.17 ± 0.13	1.50 ± 0.14
大剂量组	10	1.03 ± 0.06	1.52 ± 0.14^a	2.89 ± 0.13^a	1.90 ± 0.10^a	1.20 ± 0.10^a
F值	?	0.734	31.290	361.661	101.109	23.940
P值	?	0.589	<0.001	<0.001	<0.001	0.001

表8 四组大鼠基底动脉内皮细胞TNF-α的mRNA相对表达量比较（±s）

组别	只数	术后不同时间点TNF-α的mRNA相对表达量
组别	只数	1d	3d	5d	7d	10 d
假手术组	10	1.00 ± 0.03	1.04 ± 0.10^a	1.02 ± 0.05^a	1.04 ± 0.07^a	1.03 ± 0.07^a
SAH组	10	1.05 ± 0.08	1.80 ± 0.14	3.40 ± 0.15	2.30 ± 0.11	1.55 ± 0.14
小剂量组	10	1.04 ± 0.06	1.75 ± 0.10	3.35 ± 0.17	2.17 ± 0.13	1.50 ± 0.14
大剂量组	10	1.03 ± 0.06	1.52 ± 0.14^a	2.89 ± 0.13^a	1.90 ± 0.10^a	1.20 ± 0.10^a
F值	?	0.734	31.290	361.661	101.109	23.940
P值	?	0.589	<0.001	<0.001	<0.001	0.001

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