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中华危重症医学杂志(电子版)

中华危重症医学杂志(电子版) ›› 2016, Vol. 09 ›› Issue (03) : 174 -183. doi: 10.3877/cma.j.issn.1674-6880.2016.03.007

所属专题： 文献；

荟萃分析

罗氟司特治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的疗效及其安全性的Meta分析
顾艳利1, 代冰1, 康健1,†()   
  1. 1. 110001　辽宁沈阳，中国医科大学附属第一医院呼吸内科
  • 收稿日期:2015-08-18 出版日期:2016-06-01
  • 通信作者: 康健
  • 基金资助:
    国家自然科学基金课题资助项目(81370149/H0108)

Efficacy and safety of roflumilast in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis

Yanli Gu1, Bing Dai1, Jian Kang1,†()   

  1. 1. Department of Respiratory Medicine, the First Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, China
  • Received:2015-08-18 Published:2016-06-01
  • Corresponding author: Jian Kang
  • About author:
    Corresponding author: Kang Jian, Email:
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引用本文：

顾艳利, 代冰, 康健. 罗氟司特治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的疗效及其安全性的Meta分析[J]. 中华危重症医学杂志(电子版), 2016, 09(03): 174-183.

Yanli Gu, Bing Dai, Jian Kang. Efficacy and safety of roflumilast in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis[J]. Chinese Journal of Critical Care Medicine(Electronic Edition), 2016, 09(03): 174-183.

目的

研究罗氟司特对稳定期慢性阻塞性肺疾病（COPD）的疗效及安全性。

方法

检索Pubmed、EMBASE、CINAHL、Cochrane clinical trials database、ScienceDirect.gov、中国生物医学文献数据库、万方数据数字化期刊全文数据库、维普数据数字化期刊全文数据库、中国期刊全文数据库等数据库1995年1月至2014年7月的论文，将罗氟司特治疗COPD慢性阻塞性肺疾病Ⅱ/Ⅲ期临床实验的相关文章纳入本研究。观察支气管肺功能、加重风险、健康相关生活质量、不良反应等。用修改后的Jadad量表和Cochrane偏倚风险评估工具对纳入研究质量进行评估。计量资料计算加权均数差（WMD）和95%可信区间（95%CI），计数资料计算比值比（OR）。用I2进行异质性检验。

结果

共纳入7篇文献，包含9项随机对照研究。罗氟司特可分别提高支气管舒张前后的一秒用力呼气容积（WMD=57.56，95%CI：48.03~67.10，Z=11.83；WMD=63.97，95%CI：54.01~73.92，Z=12.60，P均<0.05）、用力肺活量（WMD=86.8，95%CI：66.00~107.60，Z=8.18；WMD=89.63 ml，95%CI：70.50~108.77，Z=9.18，P均<0.05）、最大呼气流速（FEF）25%~75%（WMD=21.26，95%CI：11.50~31.03，Z=4.27；WMD=23.04，95%CI：14.17~31.91，Z=5.09，P均<0.05），降低COPD的总体加重率（OR=-0.16，95%CI：-0.24~-0.08，Z=3.74，P<0.05）、中度加重率（OR=-0.08，95%CI：-0.15~-0.02，Z=2.43，P=0.02），延长第一次中重度加重时间（WMD=9.65 min，95%CI：5.31~13.98，Z=4.30，P<0.05），并可提高过渡期呼吸困难指数评分（WMD=0.3，95%CI：0.16~0.44，Z=4.24，P<0.05）。而对重度加重率（OR=0.00，95%CI：-0.02~0.02，Z=0.40，P=0.69），第二次中重度加重时间（WMD=28.24，95%CI：-2.13~58.62，Z=1.82，P=0.07）的影响无统计学意义。罗氟司特治疗相关不良反应主要涉及消化系统、神经系统症状，主要出现在治疗的前4周，有自限趋势。

结论

罗氟司特有望成为COPD稳定期的新型抗炎治疗药物。

关键词: 肺疾病，慢性阻塞性, 罗氟司特, 治疗结果, 安全, Meta分析
Objective

To investigate the efficacy and safety of roflumilast in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease (COPD).

Methods

PubMed, EMBASE, CINAHL, Cochrane clinical trials database, ScienceDirect, Chinese biomedical literature database, Wanfang, Weipu database, and Chinese periodical database were searched for articles about Phase Ⅱ/Ⅲ clinical trials in patients with COPD treated with roflumilast, published from January 1995 to July 2014. The parameters of lung function, the aggravated risk of COPD, the health-related quality of life and the adverse effects were evaluated. The Jadad scale and the Cochrane collaboration's tool for assessing risk of bias were respectively used for evaluating the RCTs. Meta-analysis was performed using an inverse-variance model, providing weighted mean difference (WMD) and 95% confidence intervals (CI). Heterogeneity was determined by I2 statistic.

Results

A total of 7 eligible studies were identified, including 9 randomized controlled trials. The forced expiratory volume in one second (WMD=57.56, 95%CI: 48.03~67.10, Z=11.83; WMD=63.97, 95%CI: 54.01~73.92, Z=12.60, all P<0.05), forced vital capacity (WMD=86.8, 95%CI: 66.00~107.60, Z=8.18; WMD=89.63, 95%CI: 70.50~108.77, Z=9.18, all P<0.05) and forced expiratory flow between 25% and 75% of vital capacity (WMD=21.26, 95%CI: 11.50~31.03, Z=4.27; WMD=23.04, 95%CI: 14.17~31.91, Z=5.09, all P<0.05) before and after bronchodilator increased in the roflumilast group, respectively. The overall exacerbation rate (OR=-0.16, 95%CI: -0.24~-0.08, Z=3.74, P<0.05) and the moderate exacerbation rate (OR=-0.08, 95%CI: -0.15~-0.02, Z=2.43, P=0.02) were reduced, the time to first moderate-severe exacerbation were prolonged (WMD=9.65, 95%CI: 5.31~13.98, Z=4.30, P<0.05), transition dyspnea index significantly increased (WMD=0.3, 95%CI: 0.16~0.44, Z=4.24, P<0.05) in patients treated with roflumilast, while no statistical differences were noted in severe exacerbation rate (OR=0.00, 95%CI: -0.02~0.02, Z=0.40, P=0.69) and the time to second moderate-severe exacerbation (WMD=28.24, 95%CI: -2.13~58.62, Z=1.82, P=0.07). The adverse effects related to treatment are mainly involved in the digestive system and nervous system, mainly occurred during the first 4 weeks after treatment and existed self-limited up to down course.

Conclusion

As a novel anti-inflammatory drug, roflumilast is likely to treat the patients with stable COPD.

Key words: Pulmonary disease, chronic obstructive, Roflumilast, Treatment outcome, Safety, Meta-analysis
表1 纳入文献基本特点（例）
文献 样本量（I/C） 慢性咳嗽咳痰（I/C） COPD分级 加重史 干预措施 ICS同时使用（I/C）
Rabe等[16] 835（555/280） NA 中-重度 NA 罗氟司特500 μg或安慰剂，一天一次口服，24周 否
Calverley等[17] 1513（760/753） 443/475 重-极重度 NA 罗氟司特500 μg或安慰剂，一天一次口服，52周 472/471
Calverley等（M2-124）[18] 1523（765/758） NA 重-极重度 入组前一年至少一次加重 罗氟司特500 μg或安慰剂，一天一次口服，52周 否
Calverley等（M2-125）[18] 1568（772/796） NA 重-极重度 入组前一年至少一次加重 罗氟司特500 ug或安慰剂，一天一次口服，52周 否
Fabbri等（M2-127）[19] 933（466/467） 367/362 中-重度 NA 罗氟司特500 μg +沙美特罗或安慰剂+沙美特罗，一天一次，24周 否
Fabbri等（M2-128）[19] 743（371/372） 371/372 中-重度 NA 罗氟司特500 μg +塞托嗅氨或安慰剂+塞托嗅氨，一天一次，24周 否
Rennard等[20] 1173（567/606） 374/372 重-极重度 NA 罗氟司特500 μg或安慰剂，一天一次口服，52周 328/332
Lee等[21] 410（203/207） NA 中-重度 NA 罗氟司特500 μg或安慰剂，一天一次口服，12周 否
Zheng等[22] 626（313/313） 217/216 重-极重度 NA 罗氟司特500 μg或安慰剂，一天一次口服，24周 187/175
图1 两组慢性阻塞性肺疾病患者支气管舒张前第一秒用力呼气容积森林图
图2 两组慢性阻塞性肺疾病患者支气管舒张后第一秒用力呼气容积森林图
图3 两组慢性阻塞性肺疾病患者支气管舒张前用力肺活量森林图
图4 两组慢性阻塞性肺疾病患者支气管舒张后用力肺活量森林图
图5 两组慢性阻塞性肺疾病患者支气管舒张前最大呼气流速25%~75%森林图
图6 两组慢性阻塞性肺疾病患者支气管舒张后最大呼气流速25%~75%森林图
表2 罗氟司特治疗慢性阻塞性肺疾病总体加重率亚组分析
分组类型 组别 样本量（研究个数） 加权均数差（95%可信区间） P值 I2（%）
分级 中-重度 2511（3） -0.40（-0.68，-0.12） 0.005 0
? 重-极重度 5777（4） -0.13（-0.22，-0.05） 0.002 6
联合应用吸入型糖皮质激素 是 2686（2） -0.08（-0.19，0.03） 0.170 0
? 否 5602（5） -0.26（-0.39，-0.14） <0.001 0
过去一年有加重史 是 3091（2） -0.23（-0.37，-0.09） 0.001 0
? 否 5197（5） -0.10（-0.20，0.00） 0.050 28
联合应用长效支气管扩张剂 是 1676（2） -0.45（-1.03，0.12） 0.120 0
? 否 6612（5） -0.15（-0.23，-0.07） 0.005 27
研究时长 24周 835（1） 0.01（-0.01，0.03） 0.370 -
? 52周 3091（2） -0.02（-0.06，0.02） 0.380 0
图7 两组慢性阻塞性肺疾病患者总体加重率森林图
图8 两组慢性阻塞性肺疾病患者中度加重率森林图
图9 两组慢性阻塞性肺疾病患者重度加重率森林图
图10 两组慢性阻塞性肺疾病患者第一次中重度加重时间森林图
图11 两组慢性阻塞性肺疾病患者第二次中重度加重时间森林图
图12 两组慢性阻塞性肺疾病患者过渡期呼吸困难指数森林图
表3 COPD不良反应的Meta分析
不良反应表现 样本量（研究个数） 比值比（95%可信区间） P值 I2（%）
总体不良反应 8288（7） 1.22（1.11，1.34） < 0.001 0
严重不良反应 6612（5） 0.96（0.85，1.09） 0.57 0
不良反应导致退出率 9324（9） 1.78（1.56，2.04） < 0.001 13
急性支气管炎 4767（4） 0.82（0.60，1.12） 0.21 0
后背痛 4767（4） 1.45（1.00，2.10） 0.05 0
COPD加重 9324（9） 0.79（0.71，0.87） < 0.001 0
食欲下降 5803（6） 6.89（3.70，12.84） < 0.001 0
腹泻 8914（8） 3.88（2.82，5.34） < 0.001 49
眩晕 1036（2） 2.84（0.90，9.01） 0.08 0
头痛 8489（8） 2.56（1.94，3.37） < 0.001 0
流感 7453（6） 1.07（0.82，1.41） 0.61 12
失眠 5393（5） 2.71（1.66，4.42） < 0.001 28
鼻咽炎 8698（8） 0.98（0.83，1.16） 0.82 0
恶心 8914（8） 3.61（2.68，4.85） < 0.001 48
肺炎 3091（2） 1.38（0.86，2.21） 0.18 0
上呼吸道感染 8698（8） 0.89（0.73，1.10） 0.29 35
体质量减轻 8489（8） 3.91（3.09，4.95） < 0.001 39
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