1-磷酸鞘氨醇受体1 在乳腺癌患者中的表达及其对预后和免疫浸润的影响

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-6880.2025.02.004

目的

探讨1-磷酸鞘氨醇受体1（S1PR1）表达水平对乳腺癌患者预后的影响及其与免疫细胞浸润的关系。

方法

利用GEPIA、TIMER、UALCAN、Kaplan-Meier Plotter、GENT2、cBioportal 等数据库和学术工具DAVID 分析S1PR1 表达水平对乳腺癌患者预后的影响，并对S1PR1 相关基因进行功能富集分析。同时，评估S1PR1 在乳腺癌总体及不同分子亚型[包括基底样型、人表皮生长因子受体2（HER2）阳性型和管腔型乳腺癌]中与六种免疫细胞（B 细胞、CD8⁺T细胞、CD4⁺T 细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞）浸润丰度的相关性；并结合Kaplan-Meier生存曲线分析探讨各种免疫细胞浸润丰度对乳腺癌患者预后的影响。

结果

S1PR1 在乳腺癌组织中的表达水平显著低于正常乳腺组织，且在不同临床分期、淋巴结转移状态、分子亚型及肿瘤组织学类型中表达水平的比较差异均有统计学意义（P 均<0.05）。与正常乳腺组织相比，原发性乳腺癌中S1PR1 启动子甲基化水平显著升高（P<0.05），但是在不同亚型中甲基化水平各异。生存分析表明，S1PR1 高表达组患者的总生存期和无复发生存期均显著优于低表达组（P 均<0.05）。基因功能分析表明，S1PR1 相关基因与免疫缺陷有关。在总体乳腺癌样本中，S1PR1 的表达水平与CD8⁺T 细胞（r=0.461，P<0.001）、CD4⁺T 细胞（r=0.391，P<0.001）、巨噬细胞（r=0.293，P<0.001）、中性粒细胞（r=0.256，P<0.001）和树突状细胞（r=0.260，P<0.001）的浸润丰度均呈正相关。在总体乳腺癌患者和HER2 阳性型乳腺癌患者中，B 细胞高浸润丰度的生存曲线显著优于低浸润丰度（P=0.046、0.017）。

结论

S1PR1 表达与乳腺癌患者预后有关，并参与调节免疫细胞功能。

关键词: 1-磷酸鞘氨醇受体1, 乳腺癌, 免疫浸润, 预后, 生物信息学

Objective

To investigate the influence of the expression level of sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1PR1) on the prognosis of breast cancer patients and its relationship with immune cell infiltration.

Methods

The GEPIA, TIMER, UALCAN, Kaplan-Meier Plotter,GENT2, cBioportal databases and the academic tool DAVID were used to analyze the influence of S1PR1 expression level on the prognosis of breast cancer patients, and the functional enrichment analysis on S1PR1-related genes was conducted. Meanwhile, the correlation between S1PR1 and infiltration abundance of six immune cells (B cells, CD8 ⁺T cells, CD4 ⁺T cells, macrophages,neutrophils and dendritic cells) in the overall breast cancer and different molecular subtypes[including basal-like, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) positive type and luminal breast cancers] was evaluated. The influence of infiltration abundance of various immune cells on the prognosis of breast cancer patients was analyzed by the Kaplan-Meier survival curve.

Results

The expression level of S1PR1 in breast cancer tissue was much lower than that in normal breast tissue, and there were statistically significant differences in S1PR1 expression levels among different clinical stages, lymph node metastasis status, molecular subtypes and tumor histological types (all P<0.05). Compared with normal breast tissue, the methylation level of S1PR1 promoter in primary breast cancer tissue was significantly higher (P < 0.05), and the methylation levels varied in different subtypes. Survival analysis indicated that the overall survival period and recurrence-free survival period of patients in the S1PR1 high-expression group were significantly better than those in the low-expression group (both P < 0.05). Gene function analysis indicated that the S1PR1-related genes were associated with immune deficiency.In the overall breast cancer samples, the expression level of S1PR1 was positively correlated with the infiltration abundance of CD8⁺T cells (r=0.461, P<0.001), CD4⁺T cells (r=0.391, P<0.001), macrophages (r=0.293, P<0.001), neutrophils (r=0.256, P<0.001) and dendritic cells(r=0.260, P<0.001). The survival curves of B cell high infiltration abundance in patients with overall breast cancer and HER2-positive breast cancer were much better than those of low infiltration abundance (P = 0.046, 0.017).

Conclusion

The expression of S1PR1 is associated with the prognosis of breast cancer patients and is involved in regulating the function of immune cells.

Key words: Sphingosine-1-phosphate receptor 1, Breast cancer, Immune infiltration, Prognosis, Bioinformatics

图1 S1PR1 表达水平在乳腺正常组织和乳腺癌组织及其不同临床特征中的差异表达分析注：S1PR1.1-磷酸鞘氨醇受体1；TPM.每百万转录本；HER2.人表皮生长因子受体2；N0.无淋巴结转移；N1.1 ～3 个淋巴结转移；N2.4 ～9个淋巴结转移；N3.≥10 个淋巴结转移；a 图为GEPIA 数据库中S1PR1 在乳腺癌组织与正常组织中的表达比较，与乳腺癌组织比较，^aP ＜0.05；b 图为TIMER 数据库中S1PR1 在乳腺癌组织与正常组织中的表达比较，与乳腺癌组织比较，^aP ＜0.05；c 图为S1PR1 在不同癌症分期中的表达水平，与正常组织比较，^aP ＜0.05；与Ⅰ期比较，^bP ＜0.05；与Ⅱ期比较，^cP ＜0.05；与Ⅲ期比较，^dP ＜0.05；d 图为S1PR1 在不同淋巴结转移状态下的表达差异，与正常组织比较，^aP ＜0.05；与N0 比较，^bP ＜0.05；与N1 比较，^cP ＜0.05；e 图为S1PR1 在不同分子亚型中的表达差异，与正常组织比较，^aP ＜0.05；与管腔型比较，^bP ＜0.05；f 图为S1PR1 在不同组织学类型中的表达差异，其他型定义为未达到上述明确分类标准的样本类型，与正常组织比较，^aP ＜0.05；与浸润型导管癌比较，^bP ＜0.05；与浸润型小叶癌比较，^cP ＜0.05；与混合癌比较，^dP ＜0.05

图2 S1PR1 启动子甲基化水平在乳腺正常组织和乳腺癌组织及其不同临床特征中的差异表达分析注：S1PR1.1-磷酸鞘氨醇受体1；HER2.人表皮生长因子受体2；N0.无淋巴结转移；N1.1 ～3 个淋巴结转移；N2.4 ～9 个淋巴结转移；N3.≥10 个淋巴结转移；Beta 值表示DNA 甲基化水平，范围从0（未甲基化）到1（完全甲基化）；a 图为S1PR1 启动子甲基化水平在乳腺癌与正常组织中的比较，与正常组织比较，^aP ＜0.05；b 图不同癌症分期中S1PR1 的甲基化水平，与正常组织比较，^aP ＜0.05；c 图为不同淋巴结转移状态下S1PR1 的甲基化水平，与正常组织比较，^aP ＜0.05；与N0 比较，^bP ＜0.05；与N1 比较，^cP ＜0.05；与N2 比较，^dP ＜0.05；d 图为不同分子亚型中S1PR1 的甲基化水平，与正常组织比较，^aP ＜0.05；与管腔型比较，^bP ＜0.05；与HER2 阳性型比较，^cP ＜0.05；e 图为不同组织学类型中S1PR1 的甲基化水平，其他型定义为未达到上述明确分类标准的样本类型，与正常组织比较，^aP ＜0.05；与浸润型导管癌比较，^bP ＜0.05；与浸润型小叶癌比较，^cP ＜0.05；与混合癌比较，^dP ＜0.05；与其他型比较，^eP ＜0.05

图3 S1PR1 表达水平对乳腺癌患者预后的生存分析注：S1PR1.1-磷酸鞘氨醇受体1；a ～d 图分别为Kaplan-Meier Plotter 数据库S1PR1 表达水平对乳腺癌患者总生存期、无复发生存期、远处无转移生存期及进展后生存期的Kaplan-Meier 生存曲线；e 图为GENT2 数据库中S1PR1 表达对乳腺癌患者总生存期影响的Kaplan-Meier 生存曲线

表1 S1PR 家族成员间的相关性分析

基因对	r值	P值
S1PR1-S1PR2	0.209	＜ 0.001
S1PR1-S1PR3	0.106	＜ 0.001
S1PR1-S1PR4	0.470	＜ 0.001
S1PR1-S1PR5	0.229	＜ 0.001
S1PR2-S1PR3	-0.228	＜ 0.001
S1PR2-S1PR4	0.524	＜ 0.001
S1PR2-S1PR5	0.327	＜ 0.001
S1PR3-S1PR4	-0.089	＜ 0.001
S1PR3-S1PR5	-0.072	0.024
S1PR4-S1PR5	0.286	＜ 0.001

表1 S1PR 家族成员间的相关性分析

基因对	r值	P值
S1PR1-S1PR2	0.209	＜ 0.001
S1PR1-S1PR3	0.106	＜ 0.001
S1PR1-S1PR4	0.470	＜ 0.001
S1PR1-S1PR5	0.229	＜ 0.001
S1PR2-S1PR3	-0.228	＜ 0.001
S1PR2-S1PR4	0.524	＜ 0.001
S1PR2-S1PR5	0.327	＜ 0.001
S1PR3-S1PR4	-0.089	＜ 0.001
S1PR3-S1PR5	-0.072	0.024
S1PR4-S1PR5	0.286	＜ 0.001

图4 S1PR 家族基因PPI 网络构建及S1PR1 基因功能富集分析注：S1PR.1-磷酸鞘氨醇受体；PPI.蛋白质-蛋白质相互作用；GO.基因本体；KEGG.京都基因与基因组百科全书；a 图为S1PR1 ～5 的PPI 网络[圆圈大小表示节点关联基因或蛋白质的数量，圆圈越大表示关联越多；颜色深浅表示相关性或相互作用的强度，颜色越深表示相关性或相互作用越强；S1PR3 因未达到互作显著性阈值（交互分数<0.4 且P ＞0.05）未纳入网络分析]；24 个基因分别为PRF1（穿孔素1）、TNFRSF1B（肿瘤坏死因子受体超家族成员1B）、NEK4（NIMA 相关激酶4）、CHST2（碳水化合物磺基转移酶2）、ACVRL1（激活素受体样激酶1）、LCK（淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶）、CD79B（分化簇79B）、HAAO（3-羟基邻氨基苯甲酸氧化酶）、FSCN1（丝束蛋白1）、ICAM2（细胞间黏附分子2）、SH2D3C（SH2 结构域蛋白3C）、JAK3（Janus 激酶3）、SPOCK2（睾丸素/硫酸乙酰肝素蛋白聚糖2）、SPIB（SPI-B 转录因子）、BATF3（碱性亮氨酸拉链转录因子ATF 样3）、TUBB6（β-微管蛋白6）、IL-34（白细胞介素34）、TNFRSF8（肿瘤坏死因子受体超家族成员8）、CD7、PLVAP（肺血管内皮细胞膜蛋白）、GJA4（间隙连接蛋白α4）、OXER1（氧固醇受体1）、GYPC（血型糖蛋白C）、FHL3（四半LIM 结构域蛋白3）；b 图为S1PR1 相关基因在生物过程中的GO 富集分析；c 图为S1PR1 相关基因在细胞成分中的GO 富集分析；d 图为S1PR1 相关基因在分子功能中的GO 富集分析；e 图为S1PR1 相关基因的KEGG 通路富集分析

图5 S1PR1 表达与乳腺癌肿瘤微环境中免疫评分及免疫检查点的相关性分析注：S1PR1.1-磷酸鞘氨醇受体1；TPM.每百万转录本；灰色条带表示数据的分布的95%置信区间；黄色部分用于表示对应横纵轴的数据分布

图6 S1PR1 表达水平与乳腺癌免疫细胞浸润丰度的相关性分析注：S1PR1.1-磷酸鞘氨醇受体1；TPM.每百万转录本；灰色条带表示95%置信区间

图7 免疫细胞浸润丰度对乳腺癌患者预后的生存曲线分析

1	Coughlin SS, Cypel Y. Epidemiology of breast cancer in women [M] // Ahmad A. Breast cancer metastasis and drug resistance. New York: Springer, 2013.
2	Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin, 2021, 71 (3): 209-249.
3	Tsang JYS, Tse GM. Molecular classification of breast cancer[J]. Adv Anat Pathol, 2020, 27 (1): 27-35.
4	Zhang L, Zhou X, Sha H, et al. Recent progress on therapeutic vaccines for breast cancer[J]. Front Oncol,2022, 12: 905832.
5	高梦丹，叶旭雪，卢立淮，等. 鞘氨醇-1-磷酸受体-1 促进肿瘤转移与放疗抵抗的研究进展[J]. 中华放射医学与防护杂志，2019，39（8）：599-602.
6	Ogretmen B. Sphingolipid metabolism in cancer signalling and therapy [J]. Nat Rev Cancer, 2018, 18 (1):33-50.
7	Sattar RSA, Sumi MP, Nimisha, et al. S1P signaling,its interactions and cross-talks with other partners and therapeutic importance in colorectal cancer [J]. Cell Signal, 2021, 86: 110080.
8	Terlizzi M, Colarusso C, Somma P, et al. S1P-induced TNF-α and IL-6 release from PBMCs exacerbates lung cancer-associated inflammation[J]. Cells, 2022, 11 (16):2524.
9	Tao YP, Zhu HY, Shi QY, et al. S1PR1 regulates ovarian cancer cell senescence through the PDK1-LATS1 / 2-YAP pathway [J]. Oncogene, 2023, 42(47): 3491-3502.
10	Hannun YA, Obeid LM. Sphingolipids and their metabolism in physiology and disease[J]. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018, 19 (3): 175-191.
11	Pyne NJ, El Buri A, Adams DR, et al. Sphingosine 1-phosphate and cancer [J]. Adv Biol Regul, 2018, 68:97-106.
12	李振翮，魏长青，甄国栋，等. 脓毒症并发急性呼吸窘迫综合征患者血清S1P、Wnt5a 变化及其临床意义[J/OL].中华危重症医学杂志（电子版），2024，17（4）：293-300.
13	Sukocheva OA. Expansion of sphingosine kinase and sphingosine-1-phosphate receptor function in normal and cancer cells: from membrane restructuring to mediation of estrogen signaling and stem cell programming[J]. Int J Mol Sci, 2018, 19 (2): 420.
14	Xu G, Yang Z, Sun Y, et al. Interaction of micro-RNAswithsphingosinekinases,sphingosine-1 phosphate, and sphingosine-1 phosphate receptors in cancer[J]. Discov Oncol, 2021, 12 (1): 33.
15	Wang P, Yuan Y, Lin W, et al. Roles of sphingosine-1-phosphate signaling in cancer [J]. Cancer Cell Int,2019, 19: 295.
16	陈宇，冯芳，张露，等. 基于生物信息学分析筛选脓毒症心肌病关键致病基因[J/OL]. 中华危重症医学杂志（电子版），2023，16（4）：286-291.
17	Jia J, Dai Y, Zhang Q, et al. Stromal score-based gene signature: a prognostic prediction model for colon cancer[J]. Front Genet, 2021, 12: 655855.
18	Qin Y, Deng J, Zhang L, et al. Tumor microenvironment characterization in triple-negative breast cancer identifies prognostic gene signature [J]. Aging (Albany NY), 2021, 13 (4): 5485-5505.
19	Weichand B, Popp R, Dziumbla S, et al. S1PR1 on tumor-associatedmacrophagespromotes lymphangiogenesis and metastasis via NLRP3 / IL-1β[J].J Exp Med, 2017, 214 (9): 2695-2713.
20	Zhong L, Xie L, Yang Z, et al. Prognostic value of S1PR1 and its correlation with immune infiltrates in breast and lung cancers [J]. BMC Cancer, 2020, 20(1): 766.
21	Cardoso YMN, Resque RL, Yoshio D, et al. Association between the Arg72Pro genotypes in the TP53 gene and Ile655Val in the HER2 gene and the risk of developing breast cancer in the population of Amapá,northern Brazil[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2023, 24(1): 157-162.
22	Barrett JE, Herzog C, Jones A, et al. The WID-BCindex identifies women with primary poor prognostic breast cancer based on DNA methylation in cervical samples[J]. Nat Commun, 2022, 13 (1): 449.
23	Chen H, Ahmed S, Zhao H, et al. Structural and functional insights into Spns2-mediated transport of sphingosine-1-phosphate[J]. Cell, 2023, 186 (12): 2644-2655.e16.
24	Lei FJ, Cheng BH, Liao PY, et al. Survival benefit of sphingosin-1-phosphate and receptors expressions in breast cancer patients [J]. Cancer Med, 2018, 7 (8):3743-3754.
25	Zhong L, Xie L, Yang Z, et al. Prognostic value of S1PR1 and its correlation with immune infiltrates in breast and lung cancers [J]. BMC Cancer, 2020, 20(1): 766.
26	王娟，邬万新，陈彩萍，等. 三阴型乳腺癌中S1PR1、S1PR4 的表达及其临床意义[J]. 临床与实验病理学杂志，2018，34（1）：16-21.
27	Nagahashi M, Tsuchida J, Moro K, et al. High levels of sphingolipids in human breast cancer [J]. J Surg Res, 2016, 204 (2): 435-444.
28	Hu Y, Dai K. Sphingosine 1-phosphate metabolism and signaling [J]. Adv Exp Med Biol, 2022, 1372: 67-76.
29	Ren R, Pang B, Han Y, et al. A glimpse of the structural biology of the metabolism of sphingosine-1-phosphate [J]. Contact (Thousand Oaks), 2021, 4:2515256421995601.
30	Ma J, Wu Y, Ma L, et al. A blueprint for tumorinfiltrating B cells across human cancers [J]. Science,2024, 384 (6695): eadj4857.
31	Bod L, Kye YC, Shi J, et al. B-cell-specific checkpoint molecules that regulate anti-tumor immunity[J].Nature, 2023, 619 (7969): 348-356.
32	Yu L, He L, Gan B, et al. Structural insights into sphingosine-1-phosphate receptor activation [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2022, 119 (16): e2117716119.
33	Hollern DP, Xu N, Thennavan A, et al. B cells and T follicular helper cells mediate response to checkpoint inhibitors in high mutation burden mouse models of breast cancer[J]. Cell, 2019, 179 (5): 1191-1206.e21.

[1]	明昊, 宋宏萍, 白誉誉, 党晓智, 赵阳, 程燕妮, 王琪, 肖迎聪. 自动乳腺超声联合临床病理特征预测Luminal B 型乳腺癌术后复发风险的临床研究[J/OL]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2025, 22(04): 337-347.
[2]	孙慧洁, 冯新嫄, 刘天赐, 刘彦昭, 锁仁静, 罗平, 李亮. 出生后不同狭窄程度及是否手术干预的孤立性肺动脉狭窄胎儿产前超声图像特征[J/OL]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2025, 22(03): 203-208.
[3]	安宁, 陈健, 张京伟, 习一清. 长链非编码RNA 乳腺癌抗雌激素耐药基因4 在常见肿瘤进展中的作用[J/OL]. 中华普通外科学文献(电子版), 2025, 19(03): 203-208.
[4]	曾舒昊, 康博禹, 郑高赞, 郑建勇, 丰帆. 青年结直肠癌患者的临床病理特征及预后分析[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2025, 19(04): 449-452.
[5]	李盼, 张华秦. 不同腹腔镜胆囊切除术治疗胆囊结石的疗效比较研究[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2025, 19(04): 388-391.
[6]	刘伟博, 李林, 张玉斌. ERAS理念下的经脐单孔腹腔镜胆囊切除术对患者术后恢复的影响[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2025, 19(03): 278-281.
[7]	李鹏, 刘光世, 李涛. 基于黑色素瘤相关抗原A6在胃癌转移与预后的作用机制研究[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2025, 19(03): 282-284.
[8]	杨娜, 胡刚, 潘越. 保乳术和改良根治术后行新辅助化疗对三阴性乳腺癌血清标志物影响[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2025, 19(03): 345-348.
[9]	郄云凯, 张哲, 梁山, 吴周亮, 李雨竹, 付晨辉, 沈冲, 胡海龙. 经尿道膀胱肿瘤整块切除术在T1期膀胱癌病理亚分期中的价值[J/OL]. 中华腔镜泌尿外科杂志(电子版), 2025, 19(03): 303-308.
[10]	龙朝辉, 陈丹, 王依杰, 瞿根义, 徐勇, 阳光, 黄文琳, 汤乘. 膀胱尿路上皮癌血管生成相关LncRNA预后评估模型的构建与分析[J/OL]. 中华腔镜泌尿外科杂志(电子版), 2025, 19(03): 315-322.
[11]	甘翌翔, 欧阳俐颖, 潘扬勋, 张耀军, 陈敏山, 徐立. ICGR15和ALBI评分对肝动脉灌注化疗后肝癌肝切除术后肝衰竭和预后的预测价值[J/OL]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2025, 14(03): 395-401.
[12]	毛伟民, 蓝祝晶, 徐邦浩, 朱海, 王继龙, 金宗睿, 蒙柄成, 卢婷婷, 曾晶晶, 吕自力, 宋瑞, 文张. 肝肉瘤样癌14例临床诊疗分析[J/OL]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2025, 14(03): 435-441.
[13]	颜军, 周强, 郭诗翔. 海德堡三角清扫在胰腺癌外科治疗中应用的系统评价[J/OL]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2025, 14(03): 449-455.
[14]	郑秉礼, 彭洁, 孟塬. KRAS基因突变对可切除胰腺癌临床预后的影响[J/OL]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2025, 14(03): 456-462.
[15]	张铭燊, 胡永威, 陈德盛, 俞浩远, 梁智星, 陈玉涛, 叶林森, 李华, 杨扬. CEBPZOS通过调控肿瘤增殖与迁移促进肝癌进展的机制研究[J/OL]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2025, 14(03): 463-470.

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Expression of sphingosine-1-phosphate receptor 1 in patients with breast cancer and its influence on prognosis and immune infiltration

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